Rischi dalla manipolazione di antiblastici in sanità: inquadramento – parte prima

Rischi dalla manipolazione di antiblastici in sanità: inquadramento – parte prima

L’uso di chemioterapici antiblastici rappresenta un rischio noto in ambito sanitario, ma non perquesto non meritevole di attenzione. Le indicazioni provenienti da diverse Linee guida –internazionali, nazionali e regionali – insistono sugli elementi organizzativi come buona prassi per la gestione di un rischio tuttora grave. Nel presente contributo si analizzano le caratteristiche di pericolosità dei principali antiblastici usati, mentre in un successivo articolo verranno illustrate le misure di prevenzione del rischio.

di Giuseppina Paolantonio per Wolters Kluwer Italia

Inquadramento della problematica

Gli antiblastici sono un’ampia categoria di farmaci impiegati in chemioterapia, particolarmente per iltrattamento di tumori di varia natura; negli ultimi anni, i trattamenti con chemioterapici si sono estesi anche ad altri ambiti di patologia, quali le malattie autoimmuni.

In ambito sanitario costituiscono un rischio conosciuto da molto tempo, anche se tuttora a fronte dievidenze scientifiche non sempre convergenti rispetto all’entità dei possibili effetti a lungo termine.

Si possono individuare diverse attività di lavoro con esposizione a chemioterapici antiblastici:

  1. ingresso e stoccaggio dei medicinali;
  2. preparazione dei farmaci per la somministrazione;
  3. trasporto interno dal punto di preparazione al punto di somministrazione;
  4. somministrazione dei farmaci ai pazienti;
  5. pulizia, sia degli ambienti che dei materiali potenzialmente contaminati (es. biancheria da letto dei pazienti trattati);
  6. manutenzione di attrezzature e strutture potenzialmente contaminate (es. cappe di aspirazione nel locale di preparazione);
  7. smaltimento dei rifiuti dalle attività, riferendosi a tutto ciò che può essere stato contaminato.

L’assorbimento durante le attività lavorative può avvenire:

– per inalazione,

– attraverso la cute, per contatto diretto con i farmaci, con le superfici inquinate o con i materiali biologici contaminati, con gli indumenti da lavoro.

La manipolazione dei farmaci chemioterapici coinvolge molte figure professionali: dal personale addetto allo stoccaggio a quello addetto alla preparazione, alla somministrazione, fino al personale addetto alla pulizia e manutenzione dei presidi e dei locali. Tuttavia, il rischio di contaminazione risulta significativamente più elevato in alcune mansioni: da test di mutagenicità condotti su infermieri addetti alla manipolazione di antiblastici risulta che sono maggiormente esposti gli operatori che preparano questi farmaci.

L’Istituto superiore per la prevenzione e sicurezza sul lavoro (ISPESL) e l’Associazione italiana di medicinapreventiva dei lavoratori della sanità (AIMPLS) definiscono il rischio di esposizione individuando due precise categorie, richiamate nelle Linee guida ministeriali (provvedimento 5 agosto 1999 – repertorio atti n. 736 – “Documento di linee guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario”):

1) lavoratori che manipolano abitualmente chemioterapici antiblastici, cioè con una media di 15 o più preparazioni o somministrazioni alla settimana o più di 5 giornaliere, per almeno 5 settimane. In questa categoria sono compresi anche gli addetti alla manutenzione delle cappe o allo smaltimento e coloro che manipolano chemioterapici anche con periodicità inferiore ma che, in situazioni transitorie o di emergenza sono a contatto con preparazioni con mezzi o in ambienti non adeguati (es. preparazioni in ambito domiciliare); tali situazioni, data la varietà di caratteristiche, vanno individuate di volta in volta dal Responsabile del Servizio di Prevenzione e Protezione. Questi operatori vanno inseriti nel registro degli esposti con periodicità annuale degli accertamenti sanitari;

2) lavoratori che non manipolano abitualmente chemioterapici antiblastici: sono gli operatori addetti occasionalmente a preparazionio somministrazioni e ad altre circostanze espositive, con una frequenza inferiore rispetto al caso 1; addetti abituali alla pulizia dei locali di preparazione dei farmaci antiblastici e allo smaltimento nelle condizioni sopra richiamate. Questi operatori non vanno inseriti nel registro degli esposti e la periodicità degli accertamenti sanitari può essere triennale.

Caratteristiche dei chemioterapici antiblastici

All’origine dell’impiego dei chemioterapici antiblastici vi è la capacità di queste molecole di interagire con il DNA cellulare attraverso differenti modalità, tutte rivolte al blocco della proliferazione ed alla morte cellulare: in questo modo si mira alla distruzione delle cellule tumorali nei loro differenti stadi di sviluppo.

Proprio per questo meccanismo d’azione, gli antiblastici (anche detti citotossici) costituiscono un rischio verso la salute sia del paziente, sia degli operatori sanitari addetti alla loro preparazione esomministrazione. Le molecole degli antiblastici, infatti, non hanno un meccanismo d’azione specifico versole cellule del tumore, potendo quindi indurre modifiche al DNA di qualsiasi cellula. Poiché la modifica, diretta o indiretta, al DNA è alla base del meccanismo di induzione delle sostanze cancerogene e mutagene,il rischio che deriva in ambito sanitario dall’uso di questi farmaci risulta considerevole. Tuttavia, le diversecondizioni di esposizione del personale infermieristico agli antiblastici e l’aspecificità dei sintomi segnalatinei diversi lavori (nausea, cefalea, vertigini, caduta dei capelli, ecc.) rendono difficile la dimostrazione del nesso causale tra esposizione professionale ed effetti avversi. Nei soggetti professionalmente esposti le possibili conseguenze possono essere classificate in tre gruppi:

  1. effetti acuti e cronici non neoplastici, prevalentemente fenomeni di irritazione e sensibilizzazione a carico di cute e mucose;
  2. rischio mutageno e cancerogeno;
  3. rischio teratogeno: riduzione della fertilità maschile e femminile e aumentata abortivitànell’esposizione durante la gestazione.

Nei paragrafi e nelle Tabelle seguenti vengono riassunte le caratteristiche dei principali antiblastici in uso,raggruppati in base al loro meccanismo d’azione sulle cellule tumorali.

Alchilanti

Rappresentano una delle classi più largamente diffuse nella pratica clinica. Il meccanismo d’azione consistenella formazione di un legame covalente (alchilazione) tra la forma attiva del farmaco e varie strutture delle macromolecole biologiche, in primo luogo il DNA, nella cui struttura si formano così dei ponti che impediscono una corretta lettura del codice genico. Ciò attiva i meccanismi di riparazione cellulare cheportano alla rottura del filamento al fine di eliminare il tratto danneggiato. L’azione di alchilazione di questi farmaci è attiva in qualunque fase del ciclo cellulare, come accade con le radiazioni ionizzanti; sono però più attivi in tessuti rapidamente proliferanti.

ciclofosfamide (CAS 50-18-0) La tossicità prevalente è a carico del sistema emopoietico, può causarequindi grave neutropenia. L’escrezione dall’emuntorio renale di metabolitiattivi può provocare cistite emorragica e ritenzione idrica a livello dei tubuli renali. A dosi elevate induce cardiotossicità caratterizzata da infarto miocardico generalizzato con emorragia interstiziale. Infine il farmaco provoca atrofia gonadica (azoospermia o oligospermia, anche ritardata ma non sempre irreversibile, negli uomini; amenorrea quasi sempre irreversibile nelle donne, specie in età più avanzata). Altri effetti includono nausea, vomito e alopecia.classificazione UE: tossica per ingestione; probabile cancerogeno, mutageno, teratogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; causa serie lesioni oculari

classificazione IARC: gruppo 1 – agente cancerogeno per l’uomo (2012)

isofosfamide (CAS 3778-73-2) Il farmaco può provocare danni renali che sono dose-dipendenti e che possono portare alla comparsa di insufficienza renale. Per dosi molto elevate può comparire una grave neurotossicità. La tossicità limitante è la cistite emorragica. Altri effetti includono nausea, vomito ed alopecia.classificazione UE: tossica per ingestione; causa serie lesioni oculari

classificazione IARC: gruppo 3 – agente non classificabile per la cancerogenicità per l’uomo (1987)

Composti del platino

Agiscono con un meccanismo d’azione simile a quello degli alchilanti, ma sono in grado di legarsi anche alla molecola dell’RNA e ad altre di importanza fondamentale nella cellula (es. proteine).

cisplatino (CAS 15663-27-1) presenta diversi tipi di tossicità: mielotossicità cumulativa (principalmente a carico delle piastrine), nefrotossicità (con carattere progressivo e solo parzialmente reversibile), neurotossicità (neuropatia periferica dosedipendente), ototossicità (importante riduzione dell’udito nel 10% deipazienti)classificazione UE: letale per ingestione e tossica per inalazione; probabile cancerogeno, mutageno, teratogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; sensibilizzante cutaneo e respiratorio; irritante per la cute e le vie respiratorie, causa serie lesioni oculari

classificazione IARC: gruppo 2A – agente probabile cancerogeno per l’uomo (1987)

carboplatino (CAS 41575-94- 4) presenta un profilo di tossicità simile a quella del cisplatino, rispetto al quale risulta più spiccata la mielotossicitàclassificazione UE: probabile mutageno e teratogeno, sospetto cancerogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; nocivo attraverso il latte materno; nocivo per ingestione, inalazione e contatto cutaneo; sensibilizzante cutaneo e respiratorio; irritante per la cute e le vie respiratorie, causa seria irritazione oculare
oxaliplatino (CAS 63121-00-6) neurotossico con lo sviluppo di una neuropatia periferica sensoriale cumulativa, lentamente reversibile, esacerbata dal freddo

Antimetaboliti

Sostanze di struttura analoga a quella dei metaboliti endogeni, antagonizzano l’azione dei metabolitinormali a livello del sito effettore; ciò può portare al blocco di un sistema enzimatico o alla sintesi di composti inattivi, con conseguente sofferenza cellulare.

methotrexate (CAS 59-05-2) la tossicità si esercita principalmente a livello dei tessuti ad elevata proliferazione, con il possibile sviluppo di stomatiti anche gravi, diarrea, leuco-piastrinopenia; inoltre può provocare una grave nefrotossicitàclassificazione UE: nocivo per ingestione; probabile mutageno e teratogeno; causa gravi irritazioni cutanee e oculari

classificazione IARC: gruppo 3 – agente non classificabile per la cancerogenicità per l’uomo (1987)

5-fluorouracile (CAS 51-21-8) la tossicità si esercita principalmente a livello dei tessuti ad elevata proliferazione, con il possibile sviluppo di stomatiti anche gravi, diarrea, leuco-piastrinopenia; inoltre può provocare tossicità cutanea con dermatite, iperpigmentazione ed alopeciaclassificazione UE: tossico per ingestione, nocivo per contatto cutaneo; probabile mutageno e teratogeno; irritante per gli occhi, la cute e le vie respiratorie

classificazione IARC: gruppo 3 – agente non classificabile per la cancerogenicità per l’uomo (1987)

gemcitabina (CAS 95058-81- 4) modesta tossicità a livello midollare e gastro-entericoclassificazione UE: probabile mutageno e teratogeno, sospetto cancerogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; nocivo per ingestione e contatto cutaneo; causa seria irritazione oculare ed è irritante per la cute

Alcaloidi di origine vegetale

La principale caratteristica alla base del meccanismo d’azione è la capacità interferire con la formazione delfuso mitotico indispensabile per la replicazione cellulare.

vinorelbina (CAS 71486-22-1) causa neutropenia e dolori muscolari, inoltre presenta neurotossicità (parestesie, iperestesie e stipsi), tossicità gastroenterica (nausea vomito e diarrea)
etoposide (VP-16) (CAS 33419-42-0) induce nausea, vomito e leucopenia e meno frequentemente disturbi quali stomatite, flebite, febbre e brividiclassificazione UE: probabile cancerogeno, mutageno, teratogeno; nocivo per ingestione e contatto cutaneo

classificazione IARC: gruppo 1 – agente cancerogeno per l’uomo (2012)

paclitaxel (CAS 33069-62-4) induce reazioni di ipersensibilità e presenta tossicità a carico del sistema emopoietico (neutropenia anche profonda ma di breve durata), del sistema nervoso (neuropatie periferiche, dose-dipendenti) e delle mucose (stomatiti, mucositi); inoltre tossicità neuromuscolare, alopecia e cardiotossicitàclassificazione UE: probabile mutageno e teratogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; nocivo per ingestione e contatto cutaneo; sensibilizzante per le vie respiratorie e la cute; causa serie lesioni oculari ed è irritante per la cute e le vie respiratorie
docetaxel (CAS 114977-28-5) la tossicità comprende reazioni da ipersensibilità, neutropenia, neuropatia periferica e stomatiti; inoltre presenta tossicità cutanea ed ungueale anche grave e causa una importante sindrome cumulativa da ritenzione di fluidi, lentamente reversibile, responsiva ai diureticiclassificazione UE: probabile mutageno, sospetto cancerogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; nocivo attraversol’allattamento; tossico per ingestione e inalazione; causa seria irritazione oculare
topotecan (CAS 123948-87-8) causa neutropenia, reversibile e non cumulativa, ma che può essere di lunga durata ed associata a piastrinopenia; inoltre una sindrome colinergica (sudorazione, crampi addominali, diarrea)classificazione UE: probabile mutageno; tossico per ingestione; causa seria irritazione oculare ed è irritante per la cute e le vie respiratorie
CPT-11 (CAS 100286-90-6) causa neutropenia, reversibile e non cumulativa, ma che può essere di lunga durata ed associata a piastrinopenia; inoltre una sindrome colinergica (sudorazione, crampi addominali, diarrea)classificazione UE: nocivo per ingestione

Antibiotici antitumorali

Il meccanismo d’azione sembra essere svolto tramite la formazione di radicali liberi, che portano la cellula

alla morte attraverso diverse via fra cui la perossidazione dei lipidi di membrana.

doxorubicina o adriamicina (CAS 23214-92-8) causa grave cardiotossicità dose cumulativa dipendente che si manifesta come scompenso cardiocircolatorio non sensibile ai trattamenti, invalidanteclassificazione UE: probabile cancerogeno; nocivo per ingestione

classificazione IARC: gruppo 2A – agente probabile cancerogeno per l’uomo (1987)

mitomicina C (CAS 50-07-7) induce mielodepressione prolungata sotto forma di pancitopenia; altri effetti collaterali sono nausea, vomito, diarrea, anoressia, stomatite; tra gli effetti rari una polmonite interstizialeclassificazione UE: probabile cancerogeno, mutageno, teratogeno; letale per ingestione; nocivo attraverso l’allattamento; può causare danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate

classificazione IARC: gruppo 2B – agente possibile cancerogeno per l’uomo (1987)

Altri

idrossiurea (CAS 127-07-1) produce mielodepressione e disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, stomatiteclassificazione UE: probabile mutageno, sospetto cancerogeno e teratogeno

classificazione IARC: gruppo 3 – agente non classificabile per la cancerogenicità per l’uomo (2000)

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